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| 复旦张江(688505)经营总结 | | 截止日期 | 2024-06-30 | | 信息来源 | 2024年中期报告 | | 经营情况 | 四、 经营情况的讨论与分析
本集团主要从事生物医药的创新研究开发、生产制造和市场营销。本公司自成立以来，始终坚持以「我们多一分探索，人类多一分健康」为企业宗旨，以探索临床治疗的缺失和不满意并提供更有效的治疗方案和药物为核心定位，务求成为生物医药业界的创新者及领先者。
研究策略、回顾与展望
本集团已经在生物医药的创新研究开发、生产制造及市场营销形成完整闭环，我们将继续战略性聚焦优势领域，快速推进研发及产业化，同时兼顾创新与产业化的平衡，兼顾研究开发与市场营销的平衡，提升企业核心竞争力和持续发展能力，在医药细分领域取得稳固的优势地位，成为生物医药业界的创新者及领先者。报告期内，本集团的创新性研发领域仍然集中在针对皮肤疾病和癌前病变的光动力药物、针对肿瘤手术可视化的光动力药物、针对肿瘤的抗体偶联药物以及针对自身免疫性疾病和肿瘤的小分子靶向药物、拥有专利或技术壁垒的其它药物。光动力药物本集团是国际光动力药物开发的领先者，已开发和正在研发的药物适应症涉及尖锐湿疣、鲜红斑痣、中重度痤疮、光化性角化病、宫颈癌前病变、乳腺癌、脑胶质瘤和膀胱癌等。光动力药物是本集团发现疾病规律并制定治疗规则的具有代表性的独特产品群。我们将继续发挥光动力药物已体现出的一药多适应症及临床治疗新“手术刀”特点，针对目前无法治疗或干预的一些疾病设计出独特的治疗方案。本集团目前的光动力研发管线主要布局于光动力治疗（Photodynamic Therapy, PDT）和光动力诊断（Photodynamic Diagnosis, PDD）两个方向。在皮肤相关疾病的光动力治疗方面，本集团在十余年光动力药物持续研发以及临床适应症探索的基础上，一方面不断地拓展已上市药物的临床新适应症；另一方面，基于目前临床未被满足的皮肤疾病治疗需求，亦在不断开发新的光敏化合物及配套医疗器械。在其他光动力治疗领域，本集团亦将持续关注光动力抗菌（antibacterial Photodynamic Therapy, aPDT）、光动力免疫（Photoimmunotherapy, PIT）等细分方向并积极开展相关的早期研究，在光敏剂理性设计以及光敏剂局部用药等方向上也进行了重点探索，以进一步拓宽 PDT的应用范围与场景。本集团的目标是为更多临床科室带来精准、可控、高效、低损伤的光动力治疗方案，为患者提供安全与便利治疗的同时，也给医护专家更优的方案选择。本集团目前开发的光动力诊断技术亦称术中分子影像（Intraoperative Molecular Image，IMI）技术，将不同剂型的盐酸氨酮戊酸制剂应用于脑胶质瘤、膀胱癌和乳腺癌术中荧光可视化适应症的临床研究，以上项目均基于相似的工作机制，即由于肿瘤细胞相较于正常细胞更强的代谢能力，盐酸氨酮戊酸给药后肿瘤细胞内会特异性富集原卟啉 IX，后者在蓝光照射下可发出红色荧光，实现手术切除过程中肿瘤的可视化。该项技术有望帮助医师在术中实时判断肿瘤边缘、发现常规手术白光下不易识别的病灶等，最终达成更完全更彻底的肿瘤切除。除了盐酸氨酮戊酸这类基于代谢差异考虑开发的 IMI技术外，本集团亦在积极布局基于肿瘤特异受体的靶向分子不同从而开发的 IMI技术，以期实现为肺癌、卵巢癌、胰腺癌等适应症提供术中导航。本集团对于光动力诊断和光动力治疗中所需的医疗器械，亦同步进行配套开发工作，并将逐步推进产业化的实施。®盐酸氨酮戊酸散（商品名为艾拉）结合光动力治疗尖锐湿疣，作为本集团第一个产业化的项目，上市后在市场上取得了很好的反响，已成为临床首选药物。盐酸氨酮戊酸的多个新适应症拓展，是本集团重点研究方向之一。®由本公司首推的艾拉结合光动力治疗方案自二零一三年起就被收入人民卫生出版社《皮肤性病学》教科书并在最新的第九版中新增了盐酸氨酮戊酸结合光动力于痤疮治疗中的应用。同时该®版本中亦一并收录了本集团研发的海姆泊芬作为一种新型光敏剂用于鲜红斑痣治疗。艾拉光动力治疗方案亦被收入于中华医学会发布的《中国尖锐湿疣临床诊疗与防治指南（2021）》和《尖锐湿疣治疗专家共识（2017）》中。盐酸氨酮戊酸光动力用于治疗 HPV感染的宫颈癌前病变（“CIN”即“宫颈癌前病变”），于报告期内已基本完成 II期临床研究试验，将尽快开展临床 III期研究。宫颈癌前病变是治疗上的难点，坚持该项目的临床研究和开发，将造福于广大妇女患者，我们将争取早日获得新适应症注册。盐酸氨酮戊酸光动力用于治疗中重度痤疮，已完成 II期临床试验，将尽快开展Ⅲ期临床试验。与此同时，考虑到实际治疗过程中临床医生的反馈，集团亦进一步研究无痛治疗方案，以及局部用药相比于系统用药的临床优效方案。盐酸氨酮戊酸光动力治疗方案已被收入于中国医师协会发布的《中国痤疮治疗指南（2019）》和《氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常痤疮的临床应用专家共识（2022）》中。盐酸氨酮戊酸光动力用于光角化病（“AK”又称光线性角化病，日光性角化病、老年性角化病）的治疗于报告期内正在进行 II期临床试验。光角化病是一种因不典型表皮角质形成细胞增生而引起的一种癌前皮肤病变。其多发于面部、头皮或手背等曝光部位，好发于中老年人。采用光动力疗法治疗 AK在国外已有获批先例，我国现有治疗方案包括冷冻、刮除、外用药物涂抹等。盐酸氨酮戊酸光动力治疗方案已被收入于中华医学会发布的《光动力疗法皮肤科临床应用指南（2021）》和《中国光线性角化病临床诊疗专家共识（2021）》中。盐酸氨酮戊酸口服溶液用粉末用于高级别脑胶质瘤术中可视化的验证性临床试验于报告期内获得药物临床试验批准通知书，并成功完成首例受试者入组。胶质瘤是指起源于胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，通常具有发病率高，复发率高，死亡率高和生存期短等特点。手术切除是目前脑胶质瘤国内外临床主要治疗手段，而患者的生存预后与手术切除程度相关。因此手术的基本原则是在不损伤临近正常脑组织的前提下尽可能完全切除病变组织。但高级别脑胶质瘤大多数呈浸润性生长，其与周围正常脑组织边界不清，手术很难全切。参考国外已获批上市的用于成人恶性脑胶质瘤手术期间恶变组织的可视化的产品，本公司确认由盐酸氨酮戊酸配合形成的 ALA-荧光引导技术可以为高级别胶质瘤手术治疗的患者带来实际的临床获益。该项目用以指示脑胶质瘤边缘，实时引导切除范围，帮助手术医生在尽可能保留健康组织的同时提高肿瘤的全切率，以期提高患者术后生活质量并延长患者生存期。盐酸氨酮戊酸颗粒剂用于非肌层浸润性膀胱癌手术切除辅助的验证性临床试验于报告期内获得药物临床试验批准通知书，将尽快推进首例受试者入组。膀胱癌是一种复发率较高的恶性肿瘤。根据肿瘤是否浸润到膀胱肌层可以分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。据公开数据显示，NMIBC约占膀胱癌的百分之七十五。经尿道膀胱癌切除术（“TURBT”）是目前治疗 NMIBC的首选外科治疗方式，目标是完全切除肿瘤。临床治疗中，TURBT术后的肿瘤残余是 NMIBC复发的重要原因之一。因此，本公司拟开发该项术中荧光指引技术，提高 TURBT术中 NMIBC的检出率，以帮助医师更完全地切除肿瘤组织，从而降低患者复发率。盐酸氨酮戊酸颗粒剂用于成人保乳手术中乳腺癌可视化的II期临床试验于报告期内获得药物临床试验批准通知书，将继续推进临床相关工作。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。根据 IARC数据显示，中国2020年乳腺癌新发病例居全球首位，约 42万例。目前乳腺癌主要诊疗手段包括：手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，其中针对早期乳腺癌患者实施保乳手术已经获得广泛的共识。保乳手术的目标在于完全切除肿瘤的同时尽可能保留周边正常组织，但现行技术尚不足以帮助医师实时判断肿瘤是否切除完全。本公司拟开发该项术中荧光指引技术，指示肿瘤残留和切缘状态，以实时引导切除范围，来帮助我国适应症人群并填补临床治疗技术空缺。®治疗鲜红斑痣的复美达（海姆泊芬注射剂之商品名），全球首个针对鲜红斑痣的光动力药物，是集新药靶、新化合物和新适应症于一体的新药。鲜红斑痣是一种常见的先天性真皮浅层毛细血管网扩张畸形。表现为无数扩张的毛细血管所组成的较扁平而很少隆起的斑块，病灶面积随身体生长而相应增大，终生不消退，可发生于任何部位，但以面颈部多见，在新生儿中发病率高达千分之三至四。如不及时治疗，65%以上的患者病灶会逐渐扩张，在 40岁以前出现增厚或发生®结节，严重影响容貌和心理。复美达于二零一七年正式上市销售。海姆泊芬作为 505(b)(1)类药物正在美国开展 II期临床研究，截至本报告披露日，该项目已完®成所有临床研究中心的选定工作，将尽快完成首例受试者入组。基于复美达在中国大量可靠的临床治疗真实资料，以及在治疗中不断发现和发展出的提高疗效和降低副作用的专利技术，我们有理由期待一旦在美国成功上市，海姆泊芬将帮助全球患者改变生活，同时也将为本集团坚持的创新发展模式奠定基础。同时，本集团对于新光敏剂的持续探索与筛选工作一直持续进行，为集团的光动力药物储备提前布局。未来，本集团将继续致力于光动力治疗方案的进一步发掘和优化，从临床实际需求出发，最大利用光动力药物治疗区别于传统治疗方法的独特优势，开发新的光动力药物或者新的光动力药械联合治疗方案。抗体偶联药物（ADC）抗体偶联药物（ADC）是本公司基因工程技术平台的重要研发方向，ADC药物因兼具小分子药物的强大杀伤力和单克隆抗体的靶向性，在过去十年间一跃成为肿瘤靶向治疗的研究和开发热点。本集团第一个 ADC药物是治疗肿瘤的注射用重组人鼠嵌合抗 CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂（“抗 CD30抗体偶联 DM1”），它实际上是一次 DM1技术于 ADC项目中在 CD30靶点® ®上的探索，是 ADCETRIS（CD30-MMAE）和 Kadcyla（Her2-DM1/T-DM1）的交叉汇编。作为本集团在 ADC药物研发领域首次探索的试验性项目，为进一步研究开发 ADC药物积累了相当的经验和技术。本集团第二个 ADC药物是治疗三阴乳腺癌、膀胱癌、胃癌等多种肿瘤的抗 Trop2抗体偶联药物（“抗 Trop2抗体偶联 SN38”，又称“注射用 FDA018抗体偶联剂”项目）。这是一个 linker与原研药物不同的 Me-too药物。现有研究结果显示，它与原研药物具有类似的药学性质和体外药效学，在模型动物中具有类似的药效和药代特征。该项目正在开展 I期临床研究，其中针对三阴乳腺癌适应症人群的研究已获得初步疗效及安全性数据。截至本报告披露日，该项目已完成与监管部门的临床前沟通，将尽快启动针对三阴乳腺癌的Ⅲ期临床研究，期待该药物能得到与原研药物相同或更优的临床结果。近年来，我们在小分子端构建了全新的 linker-drug平台（“BB05平台”），这为集团后续开发 Me-better或创新 ADC药物奠定了基础。基于此项技术，本集团目前基于 BB05平台正在研发的 ADC项目有：— 治疗转移性乳腺癌和转移性胃癌的抗 Her2抗体偶联药物（“抗 Her2抗体偶联 BB05”，又称“注射用 FDA022抗体偶联剂”项目）正在开展 I期临床研究。该药物由针对人表皮生长因子受体 2（HER2）靶点的单克隆抗体与 BB05偶联组成。该药物可通过与 HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗 HER2表达阳性的晚期实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等；— 治疗肺癌和乳腺癌等实体瘤的抗 Trop2抗体偶联药物（“抗 Trop2抗体偶联 BB05”，又称“注射用 FZ-AD004抗体偶联剂”项目）正在开展 I期临床研究。该药物由针对人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（“TROP-2”）靶点的单克隆抗体与 BB05偶联组成。TROP-2在人体正常组织中有不同水平的表达，但在如乳腺癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤中的表达水平都会显著升高。该药物可通过与 TROP-2高表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗晚期实体瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、尿路上皮癌、膀胱癌和子宫内膜癌等；以及 — 治疗小细胞肺癌的抗 DLL3抗体偶联药物（“抗 DLL3抗体偶联 BB05”，又称“注射用FZ-AD005抗体偶联剂”项目）于2023年 12月获得 I期临床试验批准通知书，于2024年 7月完成首例受试者入组。据公开数据显示，该药物是目前首个 DLL3靶点的拓扑异构酶抑制剂类 ADC药物，其可通过与 DLL3阳性的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗晚期实体瘤，包括但不限于小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌等。我们已具备生物制剂和小分子开发、ADC偶联的研发能力，随着公司泰州复旦张江抗体偶联药物车间的建设完成并成功投入生产，ADC药物将发展成为本集团的重要产品群之一。其他药物帕金森病(Parkinson’s disease)又名震颤麻痹，是最常见的神经退行性疾病之一，多在 50-60岁开始发病。该疾病是由于脑中缺少多巴胺，从而无法帮助脑神经细胞正确控制运动功能，导致出现手脚颤抖、运动迟缓、睡眠障碍等影响生活质量的症状。目前临床上治疗早期帕金森病的主流药物—左旋多巴制剂有速释剂型和缓释剂型两种，但所有产品均未达到较为理想的长时间稳定释放吸收左旋多巴的效果。波动的血药浓度会导致病程加速及产生其他不良反应症状，使得临床医生对于尽早使用左旋多巴作为治疗方案存在顾虑。针对早期帕金森病的卡左双多巴控释片项目(WD-1603)于报告期内开展产业化的工艺放大研究。本项目属于国家药品监督管理局（“国家药监局”）2类新药、美国 FDA505(b)(2)新药。本项目采用本集团之联营公司—上海汉都医药科技®有限公司（“汉都医药”）的专利技术平台 UGi-Pump技术，使左旋多巴剂型在胃肠道上段滞留时间延长，且在滞留时间里，持续稳定地释放药物，从而获得稳定的血药浓度，很大程度地推迟帕金森病进程，降低药物引起的不良反应。报告期内，该药物的 PCT专利已经在中国、日本和美国获得授权。拥有合成专利的治疗肝胆疾病的奥贝胆酸项目已完成生物等效性临床研究和确证性临床试验，将尽快申请生产注册。该项目是仿制美国一种治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的全球化上市药物。中国作为肝胆疾病高发的国家，市场容量非常庞大。本集团对于原研药物的专利限制进行了突破，并在中国大陆获得了相应的专利授权。二零二零年三月十五日，国家卫健委联合科技部、工业和信息化部、国家医保局、国家药监局、国家知识产权局六部门，组织专家对国内专利即将到期尚未提出注册申请及临床供应短缺（竞争不充分）的药品进行遴选论证，制定了《第二批鼓励仿制药品目录》，明确了鼓励仿制的 17种药品及剂型，其中包括奥贝胆酸片。有关报告期内本公司的其他经营情况详情参见本报告第三节“管理层讨论与分析—六、报告期内主要经营情况”。报告期内公司经营情况的重大变化，以及报告期内发生的对公司经营情况有重大影响和预计未来会有重大影响的事项
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