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| 诺诚健华-U(688428)经营总结 | | 截止日期 | 2023-12-31 | | 信息来源 | 2023年年度报告 | | 经营情况 | 一、经营情况讨论与分析
(一) 概览
公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业，拥有全面的研发和商业化能力，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳或同类首创药物。
公司拥有兼具国际创新视野与深刻行业洞察的创始团队和管理团队。公司的创始团队已长期合作多年，彼此专业互补且配合默契，共同推进公司高效快速发展。公司的联合创始人为Jisong Cui（崔霁松）博士和施一公博士，Jisong Cui（崔霁松）博士曾担任保诺科技（北京）有限公司的总经理及美国默克（Merck & Co.）的早期开发团队的负责人，施一公博士是知名的结构生物学家，现为中国科学院院士、美国艺术与科学院外籍院士、美国国家科学院外籍院士、欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员、西湖大学创始校长、清华大学生命科学学院讲席教授等。公司的主要管理团队成员拥有辉瑞（Pfizer Inc.）、葛兰素史克（GlaxoSmithKline plc）、百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb Company）、强生公司（Johnson & Johnson）等大型跨国药企的资深工作经验，在创新药研发、生产和商业化等各个环节为公司注入远见卓识。
在具有丰富研发、生产和商业化经验的管理团队的带领下，公司已构建起一体化的生物医药平台，兼顾研发质量与研发速度，建立了创新性与风险高度平衡、涵盖多个极具市场前景的热门靶点的产品管线，正加速成长为为全世界肿瘤和自身免疫性疾病患者开发并提供创新疗法的生物医药领导者。截至2024年3月28日，公司的主要产品之一奥布替尼（宜诺凯®）已于2020年12月获得国家药监局附条件批准上市，Tafasitamab 已在中国香港获批，并获批在大湾区及博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用，13 款产品分别处于 I/II/III 期临床试验阶段。公司正在以中美两地为主的全球市场快速推进在研产品的临床试验与注册申报工作，以实现产品管线中的候选药物早日造福全球患者。
公司的产品布局聚焦于具有广阔市场空间的肿瘤与自身免疫性疾病领域，在血液瘤方面，公司拥有奥布替尼（BTK抑制剂）、ICP-248（BCL2抑制剂）、Tafasitamab（靶向CD19的单克隆抗体）、ICP-B02（CD3XCD20双特异性抗体）、ICP-490（CRBN E3连接酶调节剂）和ICP-B05（靶向CCR8的单克隆抗体）等具备高度差异化竞争优势及协同效应的血液瘤治疗产品，其中奥布替尼已获得国家药监局附条件批准上市用于治疗复发或难治性 CLL/SLL，复发或难治性 MCL 以及复发或难治性MZL；在自身免疫性疾病方面，公司正在开发用于治疗由B细胞或T细胞功能异常所导致的自身免疫性疾病的多款产品，包括奥布替尼（BTK抑制剂）、ICP-332（TYK2-JH1抑制剂）和ICP-488（TYK2-JH2抑制剂）等；在实体瘤方面，公司拥有ICP-192（泛FGFR抑制剂）、ICP-723（泛TRK抑制剂）、ICP-189（SHP2抑制剂）等产品，覆盖多种实体瘤治疗机制。除单药疗法外，公司也积极挖掘在研产品与标准疗法或其他疗法联合用药的潜力。
在新药发现与开发方面，公司始终坚持将自主创新作为可持续发展的引擎，已构建起化合物优化平台、药物晶型研究平台和难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台：（1）化合物优化平台能够基于蛋白-药物分子的三维晶体结构加速高成药性化合物的发现；（2）药物晶型研究平台能够用于确定具有优势晶型的原料药并支持稳定性研究；（3）难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台能够解决当前创新药普遍存在的制剂瓶颈问题，有效增加候选药物的生物利用度。公司在北京、南京及广州分别设有一流的研发中心，能够自主开展化学、生物学、药理学、药代动力学、毒理和CMC研究以及药物晶型研究与开发等工作。此外，由施一公博士领衔的科学顾问委员会能够凭借其深厚的学术洞见帮助公司显著提高基于基因组学和蛋白质结构的药物设计能力与新靶点发现能力。
在临床研究方面，公司已打造一支兼具优秀的方案设计能力、高效的执行力与监管机构沟通能力的以中美两地为核心的临床开发及注册团队。凭借对产品差异化特性的深刻理解和对临床机会的敏锐捕捉，公司充分挖掘在研产品针对多种适应症的治疗潜力，并在全球范围内采取最优的注册申报策略加速产品获批上市，确保临床前表现优异的候选产品在临床试验阶段得到有效评估。
同时，公司还建立起基于生物标志物的转化医学研究平台，有效评估临床试验数据，提高药物研发效率。
在生产方面，公司已在广州完成生产基地一期及二期项目建设，该基地按照中国、美国、欧盟及日本等国家的GMP标准建设，可用于生产固体分散体和多种制剂，年生产能力预计可达10亿片量级。目前该生产基地已完成相关药品监管部门的检查并已竣工及投入生产，将有效保证公司产品的质量与供应。同时，为加速商业化进程，公司与优质的CMO合作，在商业化的早期阶段为公司已上市产品奥布替尼片的生产提供支持。
在商业化方面，2023年度，公司核心产品奥布替尼（宜诺凯®）销售额为6.71亿元，较2022年同比增长18.52%。公司实现了全面的市场覆盖，快速推动奥布替尼在B细胞淋巴瘤的市场拓展。
奥布替尼已被纳入2021版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》，推荐用于复发或难治性CLL/SLL,复发或难治性MCL,复发或难治性DLBCL及pCNSL。奥布替尼于2021年12月成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》，并于2023年12月完成《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》续约谈判，奥布替尼已纳入 28 个省、直辖市和自治区的“双通道”药品管理范围，在定点医疗机构和定点零售药店实施统一的医保支付政策。纳入医保后，奥布替尼的患者可及性得到有力保障，市场竞争力显著提升。
(二) 业务摘要
公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业，拥有全面的研发和商业化能力，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳或同类首创药物。
2023年，公司继续推进丰富的在研产品管线，在研发、生产、商业化及合作方面秉持高效的战略执行力，并达成以下里程碑及成绩。
1. 建立在血液瘤领域的领导地位
以奥布替尼为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490、ICP-B05）布局，以及未来潜在的内外部药物研发，公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、MM及白血病全领域，成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。奥布替尼凭借复发或难治性MZL的新适应症拓展，以及复发或难治性CLL/SLL与复发或难治性MCL纳®入国家医保目录，2023年度，公司核心产品奥布替尼（宜诺凯）销售额为6.71亿元，较2022年同比增长18.52%。销售强劲增长主要是由于新版国家医保目录顺利推行、新适应症拓展、“双通道”政策、商业化团队积极而有效的市场渗透，以及获得2021年《CSCO淋巴瘤诊疗指南》推荐使用所带动。
2023年4月，奥布替尼获得NMPA批准用于治疗复发或难治性MZL，成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。IRC评估的ORR为58.9%，预计的12个月PFS及OS分别为82.8%和91%。复发或难治性MZL已被未降价纳入国家医保目录。
2023年上半年，公司顺利完成CLL/SLL一线治疗的注册性III期临床试验的患者入组工作，预计将于2024年下半年递交NDA。在美国，针对复发或难治性MCL的注册性II期临床试验患者招募已于2023年上半年完成，公司预计将于2024年下半年向FDA提交NDA，并开展三期确证性临床试验。公司正在一线MCL受试者中启动一项随机、双盲、多中心的全球III期临床试验，以奥布替尼联合利妥昔单抗及苯达莫司汀对比苯达莫司汀。公司正在进行MCD亚型DLBCL一线注册性III期临床试验，以奥布替尼联合R-CHOP对比R-CHOP。该这项全球领先的用于 MCD 亚型初治DLBCL患者的注册性临床试验目前正在中国45 个临床实验中心进行患者招募。ICP-B04（Tafasitamab (Minjuvi®)）Tafasitamab 用于治疗复发或难治性 DLBCL 患者的二期桥接注册性临床正在中国大陆地区进行，目前已完成患者招募，公司预计于2024年第二季度向CDE递交NDA，并预计于2025年上半年获批。2022年末，Tafasitamab联合来那度胺疗法已获中国香港卫生署批准用于不符合ASCT条件的复发或难治性DLBCL成年患者。在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区及大湾区，Tafasitamab联合来那度胺疗法已作为临床急需药品获批在瑞金海南医院及广东祈福医院为符合条件的 DLBCL患者使用。Tafasitamab 联合来那度胺是在美国首个获批的针对 DLBCL 的二线及二线以上疗法，并在欧洲获批准用于治疗不适合作ASCT的复发性DLBCL成人患者。Tafasitamab联合来那度胺的疗法获正式纳入CSCO指南，列为治疗不适合作ASCT的复发或难治性DLBCL成年患者的二级推荐方案。ICP-248ICP-248 是一款新型口服高选择性 BCL2 抑制剂，正在进行 I 期剂量递增试验，旨在治疗CLL/SLL、MCL 及其他 NHL 恶性血液系统肿瘤。初步结果表明其安全性良好，并展现出优于其他BCL2抑制剂的PK数据。截至目前，17例患者已给药，6例100毫克QD RP2D剂量下给药的可评估患者中，3例达到CR且其中2例实现微小残留病灶阴性（uMRD），ORR达到100%。该试验结果将支持ICP-248与奥布替尼在CLL/SLL一线治疗与其他NHL治疗中的潜在联合用药，ICP-248将成为公司全球化战略的重要组成部分。与奥布替尼联用针对 CLL/SLL 一线治疗的 IND 申请已于2024年3月获批。在美国，IND申请已于2024年1月获批。ICP-B02 (CM355)ICP-B02是CD20xCD3双特异性抗体，公司正在中国进行一项I/II期临床试验，以评估ICP-B02治疗复发╱难治性非霍奇金淋巴瘤的安全性、耐受性、PK及初步抗肿瘤活性。静脉输注（IV）制剂爬坡已经完成，皮下（SC）制剂正在进行患者评估。IV制剂与SC制剂的初步数据均显示ICP-B02对于FL患者与DLBCL患者具有良好的疗效。所有接受6毫克及以上剂量治疗的13例患者ORR达到100%。SC制剂组中的9例可评估患者中，ORR达到100%（9/9），CRR达到77.8%（7/9），其中2例DLBCL患者达到CR。多数应答患者仍在持续接受治疗并持续应答。基于ICP-B02单药治疗令人鼓舞的结果，公司计划在NHL患者的更前线治疗中进行ICP-B02联合其他免疫化疗的剂量扩展研究，联合疗法的IND已提交。ICP-490ICP-490是一款新型口服小分子药物，可通过多种作用机制调节免疫系统以及其他生物靶标。公司正在中国进行针对MM患者的I期剂量递增试验。ICP-490具有良好的耐受性，安全性数据支持更高的剂量爬坡。PD 分析显示了主要生物标志物 Aiolos(IKZF3)与 Ikaro(IKZF1)的深度降解。
2023年9月，ICP-490联合地塞米松的临床试验IND获得CDE批准。ICP-490显示出彻底改变MM治疗的巨大潜力，并作为单一疗法或与其他疗法联合在血液肿瘤治疗中进一步发挥前景。ICP-B05 (CM369)ICP-B05 是一种抗 C-C 基序趋化因子受体 8(CCR8)单克隆抗体，是由公司与康诺亚共同开发的一种潜在同类首创药物，可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。公司正在进行 I期临床试验，以评估ICP-B05在晚期实体瘤与复发或难治性NHL受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效。实体瘤方面，剂量已递增至150毫克，150毫克同时也是NHL适应症的起始剂量。ICP-B05耐受性良好，未观察3级或以上的AE。初步数据显示了高靶点占有率下良好的药代动力学特性，并观察到调节性T细胞的耗竭。NHL患者在首次肿瘤评估时达到PR，展现了初步有效性。剂量爬坡仍在进行，公司将在收集单药治疗的安全性数据后，探索ICP-B05与其他免疫疗法联合用于各类肿瘤适应症。
2. 开发针对 B细胞信号通路异常及 T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 自身免疫性疾病可以影响人类身体的各个器官，并且发生在生命周期的任何阶段。自身免疫性疾病往往导致慢性疾病和身体衰弱，且没有确切的治愈方法。受自身免疫性疾病和继发性免疫缺陷病发生率提升、多种新药品上市以及治疗成本增加的影响，全球自身免疫性疾病治疗市场2029年预计将达到 1,850亿美元，年复合增长率为 3.7%。（数据来源：October 3, 2023 by iHealthcareAnalyst, Inc.）针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病，公司布局多个全球前沿靶点，通过强大的研发能力，开发具有潜在同类首创或同类最佳的疗法，以满足中国及全球未满足的临床需求。
公司已实现奥布替尼治疗ITP的PoC，中国注册性III期临床试验正在进行中，2023年10月完成首例患者入组，公司预计2024年末或2025年初完成患者招募。2023年6月12日，奥布替尼治疗ITP的II期临床试验PoC数据口头发表于欧洲血液学协会（EHA）2023年大会。50毫克QD组患者40%达到主要终点，50毫克QD组中对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的患者中75%（6/8）达到主要终点。鉴于BTK抑制剂在ITP中展出的优势，如巨噬细胞介导的血小板破坏减少和致病性自身抗体减少，公司将奥布替尼定位为治疗特发性疾病的前线BTK抑制剂疗法。
SLE的IIa期临床试验取得积极结果。研究结果显示，SRI-4应答率的提升与奥布替尼具有剂量依赖关系，同时伴随蛋白尿水平降低趋势。IIb期临床试验处于患者招募中，公司预计2024年完成患者入组，进行中期数据分析并与CDE进一步沟通下一步临床计划。
MS全球II期临床试验的24周数据与此前公布的12周数据保持了趋势一致的疗效性与安全性，三个治疗组均以剂量依赖的方式（C driven）达到主要终点。与安慰剂组（在第12周改变max
为奥布替尼50毫克QD）相比，在24周时，Gd+ T1累计新发病灶数量80毫克QD组降幅达92.3%。相较于其他已获批或研发中的MS疗法，这一数据处于领先地位。在4周的治疗后，三个治疗组均显示出Gd+ T1累计新发病灶数量受控，疗效持续到24周。80毫克QD组Gd+ T1累计新发病灶数量减少率最高，24周内病变控制效果最好，肝脏相关TEAEs发生率最低，展现出其作为MS领先疗法的潜力。ICP-332ICP-332是一款新型TYK2（酪氨酸激酶2）抑制剂，针对各类T细胞相关的自身免疫性疾病。
2023年12月，公司公布了ICP-332随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验的积极顶线数据，用于每天一次口服治疗中重度AD成人患者。ICP-332在接受治疗4周的患者中表现出卓越的疗效和安全性，在每日一次80毫克和120毫克两个剂量组中，湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线的平均百分比变化分别达到78.2%和72.5%，与安慰剂组的16.7%相比，具备显著的统计学差异（p<0.0001）。ICP-332在80毫克和/或120毫克剂量组达到了多个有效性终点，包括EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI评分较基线改善≥50%，75%，90%）及研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）等。在每日一次80毫克和120毫克两个剂量组中，EASI 75分别达到64%和64%，与安慰剂组的8%相比，具备显著的统计学差异（p<0.0001）。所有TRAE均为轻度或中度，与安慰剂组相当。公司将继续探索ICP-332在AD III期临床试验和多种免疫介导疾病中的潜力。公司预计于2024年在中国启动AD III期临床试验的患者入组，并启动中国第二个适应症的临床试验和美国临床试验。ICP-488ICP-488是一种强效的高选择性TYK2（酪氨酸激酶2）变构抑制剂。ICP-488通过高度特异性结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的受体。公司计划开发ICP-488用于治疗各种自身免疫性疾病。截至2024年3月28日，公司已完成ICP-488的I临床试验，在健康受试者和中重度慢性斑块型银屑病患者中评估了ICP-488的PK特性和安全性，并在银屑病患者中展现了初步有效性。单剂量爬坡（1-36毫克）后，ICP-488血浆暴露量大致呈现剂量依赖性。多剂量爬坡（3-12毫克，每日一次给药）中未观察到ICP-488的明显积累（<1.5倍）。与标准高脂肪、高热量膳食随餐服用后，未观察到明显的 PK 数据变化。在接受治疗 4 周的患者中，ICP-488展示了有效性。在每日一次6毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线变化百分比的最小二乘均值较安慰剂组（13.8%）相比改善了 23.7%，具有统计学意义。6毫克组PASI 50的应答率较安慰剂组（0%）改善42%。所有的TEAE和TRAE均为轻度或中度，ICP-488 治疗组和安慰剂组的发生率相当。ICP-488 的安全性和有效性数据支持用于治疗银屑病的II期临床试验。ICP-488针对银屑病的II期临床试验正在进行中，公司预计2024年底完成患者入组并获得顶线数据。ICP-B02 (CM355)ICP-B02是CD20xCDE双特异性单抗，可同时靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，诱导TIV制剂）在首次注射后，诱导了外周B细胞的深度和持续耗竭。鉴于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中的关键作用， ICP-B02可能在严重自身免疫性疾病中取得更广泛的应用，并具备更好的可及性和耐受性。ICP-923ICP-923是口服IL-17A拮抗剂。IL-17是一种促炎因子，在免疫应答中发挥重要作用。对患者便利性而言，靶向IL-17A的口服小分子药物具备替代IL-17A单抗的潜力。公司已研发新型口服小分子药物，可以有效地阻断IL-17AA和IL-17AF与IL-17R的结合。3. 打造实体瘤治疗具有竞争力的药物组合公司通过结合精准治疗和肿瘤免疫，覆盖实体瘤治疗领域。缺乏药物说明、缺乏适龄剂型、剂量及药物匮乏是儿科用药经常面临的问题，公司坚信潜在同类最佳药物ICP-723将使公司能够在实体瘤治疗领域建立坚实的基础。为了使更多患者受益，公司快速成熟的早期管线，包括基石疗法ICP-189和ICP-B05，以及ICP-033肿瘤免疫疗法，将为中国和全球患者提供具有竞争力的实体瘤治疗方案。ICP-723 (Zurletrectinib)公司正在中国继续进行 I/II 期剂量递增/扩展临床试验，以评估 ICP-723 在NTRK 融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年患者中的安全性、耐受性、PK和初步抗肿瘤活性（无论是否接受过TRKi治疗）。公司已在中国大陆地区启动ICP-723的注册性II期临床试验，针对NTRK融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年患者（12+）。截至2024年3月28日，公司预计将在近期完成患者入组，且已观察到80%-90%的ORR。同时，Zurletrectinib证明可以克服第一代TRK抑制剂的获得性耐药，为先前TRKi治疗失败的患者带来希望。此外，针对儿科人群（2≤年龄≤12）的IND申请也于2023年7月获CDE批准，儿科患者正在入组中，1名达到PR。公司预计2024年末或2025年初递交NDA。ICP-189ICP-189是一种强效口服SHP2变构抑制剂，与一系列靶向疗法或免疫疗法联用时具有潜在协同效用。公司正在中国进行Ia期剂量递增研究，以评估ICP-189在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步抗肿瘤活性。截至2024年3月28日，120毫克QD剂量递增已完成，未观察到DLT与3级或以上的AE，160毫克剂量组的患者招募正在进行。ICP-189显示出剂量依赖的PK特性与较长的半衰期。120毫克剂量下，ICP-189针对MAPK信号通路下游生物标志物DUSP6的90%抑制浓度（IC90）下实现足够暴露。在ICP-189单药治疗中观察到初步疗效，20毫克剂量组别中的1名宫颈癌患者达到PR并持续了14个治疗周期。此外，评估ICP-189联合ArriVent伏美替尼(第三代EGFR抑制剂)用于非小细胞肺癌（NSCLC）安全性与有效性的Ⅰ期临床试验正在进行中，并于2024年3月完成首例患者给药。ICP-192 (Gunagratinib)Gunagratinib 是一种强效的高选择性泛 FGFR 抑制剂，公司正在进行多种实体瘤的开发。公司已完成ICP-192的I期临床，ICP-192展现出良好的安全性和耐受性。目前针对胆管癌的II期注册性临床正在患者招募过程中。2023年1月在2023年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI）上，公司发布了ICP-192治疗胆管癌的IIa期剂量拓展研究的最新研究数据。
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